Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : National audience
Congrès de la SPTC - Société de Pharmaco-Toxicologie Cellulaire
Paris, France

hal-01122677
https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01122677

Éditeur(s) : HAL CCSD Publisher : Paris : Baillière [1980-. Latest Publisher : Paris : Elsevier
Résumé : National audience
Introduction Les monocytes sont constitués de populations cellulaires hétérogènes aux propriétés distinctes. Il est retrouvé une sur-représentation de la population monocytaire CD14+/CD16+ pro-inflammatoire au cours de certaines connectivites. Cette population monocytaire s’oppose aux monocytes CD14+/CD16– qui jouent un moindre rôle dans l’amplification de la réponse inflammatoire. Les monocytes et les macrophages pourraient jouer un rôle central dans les mécanismes de fibrose au cours de la sclérodermie systémique. L’association entre les manifestations cliniques de la sclérodermie systémique et les différentes populations monocytaires reste à préciser. L’objectif de cette étude « proof of concept »est d’évaluer l’association entre la population monocytaire CD14+/CD16+ et les manifestations cliniques de fibrose chez les patients sclérodermiques. Patients et méthodes Cinquante-cinq patients répondant aux critères ACR 2013 de sclérodermie systémique ont été inclus de manière consécutive de mars à juillet 2015. Les atteintes fibrosantes ont été évaluées simultanément selon les données du bilan viscéral annuel en centre de compétence : l’atteinte cutanée était évaluée cliniquement selon le score de Rodnan modifié, les patients étaient classés selon la classification de Leroy (atteinte cutanée diffuse, atteinte cutanée limitée, sine scleroderma). La présence d’une pneumopathie interstitielle diffuse était évaluée par TDM thoracique, son retentissement sur la fonction respiratoire était précisé par les épreuves fonctionnelles respiratoires (capacité pulmonaire totale, capacité vitale forcée, DLCO). La NFS réalisée le jour du bilan viscéral était traitée en hématoflow permettant de préciser les sous populations monocytaires en fonction de leur statut CD16+ ou CD16–. Les données cliniques étaient relevées en aveugle vis-à-vis des données de cytométrie en flux. Résultats 55 patients sclérodermiques ont été inclus. Le taux moyen de monocytes CD16+ était de 0,054 G/L (SD = 0,029). Les patients avec une atteinte cutanée diffuse avaient des taux significativement plus élevés de monocytes CD16+ (p = 0,021), alors que les taux de monocytes CD16–ne différaient pas entre les patients avec atteinte cutanée diffuse et cutanée limitée. Le score de Rodnan modifié était corrélé de manière significative avec le taux de monocytes CD16+ (R = 0,513, p < 0,001). Il existait une tendance à l’association entre des taux élevés de CD16+ et la présence d’une pneumopathie interstitielle diffuse détectée par TDM (p = 0,113). Il existait une corrélation négative significative (p < 0,05) entre les taux de CD16+ et les résultats des épreuves fonctionnelles respiratoires (capacité pulmonaire totale et DLCO), attestant d’une fonction respiratoire moins bonne chez les patients à taux plus élevés de monocytes CD16+. Il n’était pas retrouvé d’association entre les taux de CD16+ et les autres paramètres cliniques ou immunologiques. Discussion Cette étude « proof of concept » semble montrer une association entre des taux élevés de monocytes CD16+ et certains paramètres de gravité des atteintes fibrosantes de la maladie. En plus de leur association à la gravité des atteintes fibrosantes de la sclérodermie systémique, les taux de monocytes CD16+ pourraient également avoir un intérêt pronostique qui reste à évaluer. Des travaux in vitro ont montré que l’ajout de TGFb au milieu de culture cellulaire de monocytes induisait une augmentation de l’expression du CD16+ par ces monocytes. Les monocytes CD16+ sont également une source de production d’IL-1 bêta et de TNF alpha pro-inflammatoires. D’autres travaux in vitro ont très récemment démontré la plus grande capacité des monocytes CD16+ à se différencier préférentiellement en macrophages ayant également des propriétés pro-inflammatoires. La sous-population monocytaire CD16+ peut également être hiérarchisée en fonction de l’intensité d’expression du CD16. La place précise de ces différentes populations monocytaires dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique reste encore à déterminer. Les liens ténus entre monocytes et macrophages, dont l’implication est maintenant reconnue au cours de la sclérodermie invitent à investiguer davantage le rôle possible du monocyte dans le cadre de cette maladie inflammatoire et fibrosante afin d’identifier d’éventuelles nouvelles cibles thérapeutiques ou marqueurs pronostiques. Conclusion Dans cette étude « proof of concept », sur un nombre restreint de patients atteints de sclérodermie systémique répondants aux critères ACR 2013, le taux de monocytes CD16+ semble corrélé avec les atteintes fibrosantes de la maladie, laissant supposer une implication possible de cette sous-population monocytaire dans la physiopathologie de cette connectivite
ISSN: 0248-8663

hal-01321851
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01321851
DOI : 10.1016/j.revmed.2016.04.253

Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : International audience
Smoking is well-known to impair pharmacokinetics, through inducing expression of drug metabolizing enzymes. In the present study, we demonstrated that cigarette smoke condensate (CSC) also alters activity and expression of hepatic drug transporters, which are now recognized as major actors of hepatobiliary elimination of drugs. CSC thus directly inhibited activities of sinusoidal transporters such as OATP1B1, OATP1B3, OCT1 and NTCP as well as those of canalicular transporters like P-glycoprotein, MRP2, BCRP and MATE1, in hepatic transporters-overexpressing cells. CSC similarly counteracted constitutive OATP, NTCP and OCT1 activities in human highly-differentiated hepatic HepaRG cells. In parallel, CSC induced expression of BCRP at both mRNA and protein level in HepaRG cells, whereas it concomitantly repressed mRNA expression of various transporters, including OATP1B1, OATP2B1, OAT2, NTCP, OCT1 and BSEP, and enhanced that of MRP4. Such changes in transporter gene expression were found to be highly correlated to those caused by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, a reference activator of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) pathway, and were counteracted, for some of them, by siRNA-mediated AhR silencing. This suggests that CSC alters hepatic drug transporter levels via activation of the AhR cascade. Importantly, drug transporter expression regulations as well as some transporter activity inhibitions occurred for a range of CSC concentrations similar to those required for inducing drug metabolizing enzymes and may therefore be hypothesized to be relevant for smokers. Taken together, these data established human hepatic transporters as targets of cigarette smoke, which could contribute to known alteration of pharmacokinetics and some liver adverse effects caused by smoking. © 2016 Elsevier Ireland Ltd
Toxicology

hal-01367143
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01367143
DOI : 10.1016/j.tox.2016.07.011
PUBMED : 27450509

Éditeur(s) : HAL CCSD Elsevier
Résumé : International audience
Toxicology Letters
Paris, France

hal-01122743
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01122743
DOI : 10.1016/j.toxlet.2011.05.465

Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : International audience
The plastic component bisphenol A (BPA) is suspected to exert deleterious effects towards human health and targets various cellular and molecular pathways, including activity of ATP-binding cassette drug transporters. The present study was designed to determine whether BPA and some derivatives, like its substitutes bisphenol F (BPF) and bisphenol S (BPS) and the flame retardant tetrabromobisphenol A (TBBPA), may additionally interact with solute carrier (SLC) drug transporters. Activities of the various following SLC transporters were inhibited in a major way (by > 60%) by 100 μM bisphenols: OCT1 and MATE1 (by BPA and TBBPA), OATP1B1 (by BPA, BPF and TBBPA), OATP1B3 and NTCP (by TBBPA) and OAT3 (by BPA, BPF, BPS and TBBPA); by contrast, activities of other transporters were not impacted (MATE2-K) or were stimulated (notably OCT1 by BPS and OCT2 by BPF). Transporter inhibitions due to bisphenols were concentrations-dependent, with half maximal inhibitory concentrations (IC50) ranging from 0.5 μM to 73.5 μM. BPA was finally shown to be not transported by OAT3, although inhibiting this transporter in a competitive manner. Taken together, these data indicate that bisphenols interact with SLC transporters, at concentration levels however rather higher than those occurring in humans in response to environmental exposure. © 2016 Elsevier B.V.
Toxicology in Vitro

hal-01467545
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01467545
DOI : 10.1016/j.tiv.2016.12.009
PUBMED : 27989701

Éditeur(s) : HAL CCSD Elsevier
Résumé : International audience
Toxicology Letters
Paris, France

hal-01122721
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01122721
DOI : 10.1016/j.toxlet.2011.05.182