Éditeur(s) : HAL CCSD Wiley
Résumé : International audience
Two genome-wide association studies (GWASs) recently highlighted the HLA-DRA and HLA-DRB5 genes as associated with Parkinson disease (PD). However, because HLA-DRA displays a low level of polymorphisms and HLA-DRB5 is only present in approximately 20% of the population, these findings are difficult to interpret. Our aims were: (1) to replicate and investigate in greater detail the association between PD and the HLA-DR region; (2) to identify PD-associated HLA alleles; and (3) to perform a meta-analysis of our top finding. As part of 2 French population-based case-control studies of PD including highly ethnically homogeneous participants, we investigated the association between PD and 51 Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the HLA-DR region. HLA-DRB1 alleles were imputed using the HLA(*) IMP software. HLA typing was performed in a subsample of the participants. We performed a meta-analysis of our top finding based on 4 GWAS data sets. Among 499 cases and 1123 controls, after correction for multiple testing, we found an association with rs660895 (OR/minor allele, 0.70; 95% CI, 0.57-0.87) within the HLA-DRB1 gene, which encodes the most polymorphic HLA-DR chain (DRβ). A meta-analysis (7996 cases, 36455 controls) confirmed this association (OR, 0.86; 95% CI, 0.82-0.91; P < .0001). SNP-based imputation of HLA alleles showed an inverse association between PD and the HLA-DRB1(*) 04 allele. We replicated an association between PD and the HLA-DR region and provided further insight into the loci and alleles involved. The highly polymorphic HLA-DRB1 locus contains rs660895, which represents a more legitimate candidate than previous ones. Our finding is in agreement with the hypothesis of an immune component in PD pathophysiology. © 2012 Movement Disorder Society.
ISSN: 0885-3185

inserm-00721562
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Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : Evolution of organisms, genomes and genes does not strictly follow a tree-like process; symbiosis, horizontal gene transfers and gene fusions build high level composite objects with components of phylogenetically distinct origins. Such processes have been called introgressive events and are significant in evolution. They are involved in some major evolutionary transitions such as eukaryogenesis, photosynthesis acquisition in eukaryotes and the origins of major archaeal clades. Eukaryogenesis would have involved (at least) two kinds of partners: an archaeon and an alpha-proteobacterium. Photosynthetic eukaryotes arose from the integration of a cyanobacterium into a eukaryotic cell and recent findings suggested that most archaeal lineages emerged after massive acquisitions of bacterial genes. These composite lineages carry highly chimeric genomes where genes from symbiotic partners co-localize into the same genome. During my PhD thesis, I used sequence similarity networks and phylogenetic methods in order to study reticulate evolution. My research specifically focused on a previously hidden component of composite genomes: symbiogenetic genes (S genes). These chimeric genes are found in genetic mergers, and originate from the association of genes of symbiotic partners. Some association rules have been discovered. In a broad perspective, the discovery of S-genes extends the concept of genome chimerism to the within-gene level.
L'évolution des organismes, des génomes et des gènes n'est pas strictement arborescente; les symbioses, les transferts horizontaux de gènes ou encore la fusion de gènes créent des objets composites formés de parties dont les histoires évolutives sont différentes. Ces processus non arborescents sont appelés introgressifs et ont un impact non négligeable en évolution. Ils sont à l'origine de transitions évolutives majeures comme l'émergence des eucaryotes, des eucaryotes photosynthétiques ou encore de nombreux groupes d'Archaea. Dans le cas des eucaryotes, l'association et la stabilisation d'une Archaea et d'une alpha-protéobactérie a permis l'émergence d'un nouveau groupe d'organismes composites aux propriétés émergentes. L'acquisition de la photosynthèse chez les eucaryotes s'est faite via l'endosymbiose d'une cyanobactérie et, bien que débattue, l'apparition des grands groupes d'Archaea semble être concomitante avec l'acquisition de nombreux gènes d'origine bactérienne. Ces superorganismes ont la particularité d'avoir des génomes composés de gènes de différents partenaires symbiotiques. L'objectif de mon travail de thèse a constitué à étudier l'aspect introgressif de l'évolution par des méthodes de réseaux de similarité de séquence et des méthodes phylogénétiques. Je me suis particulièrement focalisé sur la détection de nouveaux gènes chimériques nommés gènes symbiogénétiques (S-gènes) car composés de parties originaires des différents partenaires symbiotiques. De tels gènes existent dans les génomes et plusieurs règles d'association ont pu être mises en évidence. Plus généralement, la présence de S-gènes étend la notion de mosaïcisme génomique au niveau infra-génique.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01536344

NNT : 2016PA066534
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Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : The recent accumulation of genomic sequence data has shown that gene evolution is not strictly tree-Like. Many evolutionary processes, like exon shuffling, gene fusion or nonhomologous recombination remodel genes by creating composite structures that are made from parts with different evolutionary histories. The development of sequence similarity networks provides an analytical framework to study the impact of these processes on molecular evolution, by structuring the resemblance relationships between sequences and by formalizing, in terms of graph theory, the detection of composite genes (intransitive triplets) and gene families (clique minimal separators). The size of current data sets, typically several million sequences, has also required the development of new tools and methods: sequence comparison parallelization, large networks visualization with Louvain communities and large cycles identification. When applied to eukaryotic and viral genome data sets, these methods have shown that composite genes are found throughout cellular organisms and mobile genetic elements. Proportionally, composite genes are more numerous in eukaryotic genomes; in absolute number, they are more numerous in viruses. In the latter, composite genes functional distribution is biased (enrichment of genes families that are essential for the perpetuation of the viral cycle), and the various parts of composite genes sometimes even originate from the genetic material of different viral classes. More generally, the extent of combinatorial processes, by unravelling other evolutionary bonds than homology bonds in the strictest sense, legitimates a pluralistic study of similarity relationships between sequences.
L’accumulation récente de données de séquences génomiques a montré que l’évolution des gènes n’est pas strictement arborescente. De nombreux processus évolutifs, comme l’exon shuffling, la fusion de gènes ou la recombinaison illégitime remodèlent les gènes, créant des structures composites, formées de parties dont les histoires évolutives sont différentes. Le développement de réseaux de similarité de séquences fournit un cadre analytique permettant d’étudier l’impact de ces processus sur l’évolution moléculaire, en structurant les relations de ressemblance entre séquences et en formalisant en termes de graphes la détection de gènes (triplets intransitifs) et de familles de gènes (cliques minimales séparatrices) composites. La taille des jeux de données actuels, de l’ordre de plusieurs millions de séquences, a également requis le développement de nouveaux outils et méthodes : parallélisation des comparaisons de séquences, visualisation de très grands réseaux par simplification en communautés de Louvain et identification de grands cycles. Appliquées à des jeux de données de génomes eucaryotes et viraux, ces méthodes ont démontré la présence de gènes composites dans tout le vivant et les éléments génétiques mobiles. En proportion, les gènes composites sont plus nombreux dans les génomes eucaryotes ; en nombre absolu, ils sont plus nombreux à être portés par des virus. Chez ces derniers, la distribution fonctionnelle des gènes composites est biaisée (enrichissement dans les familles essentielles pour la perpétuation du cycle viral), et les éléments des gènes composites trouvent même parfois leurs origines dans le matériel génétique de classes virales différentes. Plus généralement, l’étendue des processus combinatoires, en révélant des liens évolutionnaires autres que les liens d’homologie au sens fort, justifie une étude pluraliste des relations de similarité entre séquences.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01127379

NNT : 2014PA066358
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Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : Cell signaling contains the whole biological mecanisms allowing the response of a cell to its microenvironnement in an adapted way. Many extremely intertwinned biological reactions are involved in a network that behaves as a complex system. The understanding of cell response requires the development of data acquisition technics and methods to formalize data into models. This point is the main drive of this thesis. We present here two approaches in order to analyse different granularities of cell signaling. In the first one, we used differential model to study the role of a new component of TGF-β canonical pathway. In the second one, we explored the combinatorial complexity of cell signaling, developing a discrete formalism based on guarded transitions. In this approach, we interpreted the whole database Pathway Interaction Database into a single unified model of signal transduction. Simulation and analysis methods, such as reachability and invariance research, have been developed. The interests are presented through an application on cell cycle regulation by cell signaling, and a global analysis on the regulation of genes compared to experimental data.
La signalisation cellulaire regroupe l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à une cellule de répondre de façon adaptée à son microenvironnement. Pour ce faire, de nombreuses réactions biologiques entrent en jeux avec un important enchevêtrement, créant ainsi un réseau dont le comportement s'apparente à un système complexe. Le compréhension de la réponse cellulaire à une stimulation passe par le développement conjoint des techniques d'acquisition de données, et des méthodes permettant de formaliser ces données dans un modèle. C'est sur ce dernier point que s'inscrivent les travaux exposés dans cette thèse. Nous présentons ici deux approches visant à répondre à des questions de natures différentes sur la signalisation cellulaire. Dans la première nous utilisons un modèle différentiel pour étudier le rôle d'un nouvel interactant dans la voie canonique du TGF-beta. Dans la seconde nous avons exploré la combinatoire de la signalisation cellulaire en développant un formalisme discret basé sur les transitions gardées. Cette approche regroupe l'interprétation de la base de données Pathway Interaction Database dans un unique modèle dynamique de propagation du signal. Des méthodes de simulations et d'analyses inspirées des techniques de vérification de modèles telles que l'atteignabilité et l'invariance ont été développées. En outre, nous avons étudié la régulation du cycle cellulaire en réponse à la signalisation, ainsi que la régulation des gènes de notre modèle en comparaison avec des données d'expressions.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00926487

Droits : info:eu-repo/semantics/OpenAccess
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Résumé : La tuberculose (TB), maladie infectieuse contagieuse, est causée par une mycobactérie appartenant au complexe Mycobacterium tuberculosis (MTBC). Malgré de nombreuses campagnes de vaccination par le BCG (Bacilles de Calmette et Guérin) et les traitements antituberculeux, on observe une réémergence de la maladie depuis les années 80. Ce bouleversement s’explique par la coïnfection avec le virus du VIH/SIDA, la désorganisation des systèmes de santé et par l’apparition des bactéries résistantes aux principaux antibiotiques antituberculeux. Dans ce contexte une meilleure connaissance des mouvements et de l’évolution des clones circulants du bacille tuberculeux permettrait de détecter plus rapidement et de façon plus pertinente l’émergence d’épidémies. Le contrôle et la surveillance de la maladie représentent des moyens essentiels pour lutter contre l’expansion mondiale de la tuberculose. C’est ainsi que l’unité de la Tuberculose et des Mycobactéries de l’Institut Pasteur de la Guadeloupe (IPG) a mis en place une base de données de profils génotypiques pour l’étude de l’épidémiologie globale de la tuberculose. Dans le cadre de cette thèse, nous décrirons les méthodes de bioinformatique qui ont été utilisées pour la gestion et l’exploitation de la 6ème version (SITVIT2) de cette base de données des génotypes pour mieux comprendre l’évolution et la dissémination mondiale du bacille tuberculeux. Cette base intègre aussi plusieurs marqueurs moléculaires tels que les MIRU-VNTRs (« mycobacterial interspersed repetitive units-variable number of tandem repeats ») et le Spoligotype43 servant à mieux décrire et identifier les familles de profils génotypiques du MTBC. La banque de données SITVIT2 ne cesse d’évoluer, et elle contient actuellement des informations épidémiologiques sur 111 635 isolats cliniques. Cette base de données est consultable en ligne à l’adresse suivante : http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT2/. Nous avons également réalisé une base de données nommée SITVITBovis qui est dédiée à la tuberculose bovine. Cette base de données sera accessible à l’adresse : http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT_Bovis/. Parallèlement au développement et à la gestion des bases de données, ce travail de thèse s’est appuyé sur plusieurs études épidémiologiques et phylogéographiques mettant en corrélation les données disponibles sur la résistance aux médicaments ou les caractéristiques démographiques (dont le sexe, l’âge, le statut VIH, et l’origine du patient). Notre initiative de recherche permet ainsi d’améliorer la caractérisation phylogénétique détaillée des lignées du MTBC, ainsi que l’épidémiologie des clones en circulation, afin d’élaborer une cartographie géographique des isolats cliniques prédominants pour les bacilles tuberculeux principalement impliqués dans la maladie, à l’échelle nationale, régionale et mondiale. La superposition ultérieure de ces cartes avec des données sociopolitiques, économiques et démographiques obtenues auprès de Systèmes d’information géographique (SIG) ont permis de dresser un portrait précis des disparités actuelles par pays ou sous-région. Cette thèse représente une importante collaboration avec plusieurs équipes de chercheurs travaillant également dans le domaine de l’épidémiologie moléculaire de la tuberculose. L’objectif à long terme de ce travail, est d’optimiser la structure de la base, et de pérenniser l’enrichissement de celle-ci (notamment par l’automatisation et la facilité de la saisie de données). Une représentation optimale et une meilleure accessibilité des données de la base conforteraient les efforts faits pour le contrôle et la surveillance de la TB dans monde.
Tuberculosis (TB) is a contagious infectious disease caused by mycobacteria belonging to the Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC). Despite numerous campaigns of vaccination by the BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaccine, and TB treatments, there was a resurgence of the disease since the 80s. This disruption is due to coinfection with HIV/AIDS, disorganization of health systems and the emergence of bacteria resistant to anti-TB drugs. In this context, a better understanding of the movements and changes of circulating clones of tubercle bacilli would detect faster and more relevant emerging epidemics. The control and monitoring of the disease are essential means to fight against the worldwide spread of tuberculosis. Thus the TB and Mycobacteria unit of the Pasteur Institute of Guadeloupe (IPG) has developed a database of genotypic profiles for the study of global epidemiology of tuberculosis.In this thesis, we discuss the Bioinformatical methods that have been used for the management and development of the 6th version (SITVIT2) of this database of genotypes to better understand the evolution and global dissemination of the tubercle bacillus. The database also includes several molecular markers such as MIRU-VNTRs (mycobacterial interspersed repetitive units- variable number of tandem repeats) and Spoligotype43 allowing a better description and identification of the families of genotypic profiles of Mycobacterium tuberculosis complex. SITVIT2 database is constantly evolving, and it currently contains epidemiological information on 111,635 clinical isolates. This database is available online at the following address: http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT2/. We also developed a database named "SITVITBovis", which is dedicated to bovine tuberculosis. This database will be accessible at: http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT_Bovis/.Alongside the development and management of databases, this work was based on several epidemiological and phylogeographic studies correlating data on drug resistance or demographic characteristics (including sex, age, HIV status, and the origin of the patient). Our research initiative is thus focused to further improve in depth phylogenetic characterization of MTBC lineages, as well as the epidemiological analysis of circulating clones to generate evidence-based geographical mapping of predominant clinical isolates of tubercle bacilli causing the bulk of the disease both at country and regional level. Further superposition of these maps with socio-political, economical and demographical available through Geographic Information Systems (GIS) allows to have a precise view of prevailing disparities at the level of country or sub-region. This thesis represents an important collaboration with several researchers teams also working in the field of molecular epidemiology of tuberculosis.The long-term goal of this work is to further optimize the database structure, and sustain enriching it (including automation and ease of data entry). Optimum performance and accessibility of data in the database would reinforce efforts to control and surveillance of TB in the world.

http://www.theses.fr/2014AGUY0791/document

Résumé : Ce travail de thèse intitulé «Evaluation de marqueurs génétiques du complexe Mycobacterium tuberculosis combinée à l'utilisation d'outils bioinformatiques: apport en épidémiologie et phylogénie de la tuberculose» a consisté en la sélection et l'évaluation de marqueurs minisatellites dans le cadre d'études épidémiologiques et phylogénétiques du bacille tuberculeux, Une première partie a ainsi porté sur l'épidémie de tuberculose en Guadeloupe, Martinique, et Guyane française ainsi que dans un pays continental à faible incidence de tuberculose, la Suède, Les résultats montrent les disparités existant entre les populations de patients tuberculeux des 3 départements français d'Amérique (DFA) ainsi que les similitudes génotypiques existant entre les bacilles tuberculeux. Par ailleurs le rôle majeur joué par les cas d'importation dans l'épidémie de tuberculose a été montré aussi bien dans les DFA qu'en Suède. Nous nous sommes ensuite intéressés à une utilisation optimale des minisatellites pour une meilleure discrimination de la famille génotypique émergeante « Beijing» circulant au Japon (Osaka, Kobe et Okinawa), ainsi qu'en Russie. Nous avons constaté le faible pouvoir discriminant du format classique 12-locus MIRU (Mycobacterial lnterspersed Repetitive Units) et proposons plusieurs nouvelles stratégies de typage basées plusieurs marqueurs minisatellites incluant certains locus hypervariables. Enfin, dans un troisième volet, nous avons étudié la diversité génétique des bacilles tuberculeux circulant actuellement dans la Caraïbe. laquelle semble refléter le passé historique très particulier de cette zone géographique au croisement d'une multitude de peuplements.
This thesis entitled "Evaluation of genetic markers of Mycobacterium tuberculosis combined with the use of bioinformatics tools: input for epidemiology and phylogeny of tuberculosis" deals with the selection and evaluation of minisatellite markers in the context of epidemiological and phylogenetic studies of the tubercle bacillus M. tuberculosis. The first part of the present work has focused on the epidemic of tuberculosis in Guadeloupe, Martinique and French Guiana as well as in a low incidence continental country, i.e Sweden. The results show differences between populations of TB patients in the three French Departments of America and similarities between the genotypes of the circulating tubercle bacilli Moreover, results highlight the important role played by imported cases for TB epidemic the three French departments of America and Sweden. ln a second part, minisatellite markers have been evaluated for a better discrimination of strains of the emerging genotype "Beijing" circulating in Japan (Osaka, Kobe and Okinawa), and Russia. A low discriminatory power of classical format 12-locus MIRU (Mycobacterial lnterspersed Repetitive Units) was observed and new combinations of minisatellites have also been proposed including hypervariable locus. Finally, the genetic diversity of tubercle bacilli circulating in the Caribbean was investigated which currently seem to reflect historical past of this very special region at the intersection of a multitude of cultures and peoples.

http://www.theses.fr/2011AGUY0427/document

Éditeur(s) : HAL CCSD
Résumé : Predicting, modelling and analysing the metabolism of xenobiotics, foreign substances to an organism, using computer methods, has been a major challenge for the scientific community for many years. This thesis aims to implement multiscale computing methods for predicting and analyzing the metabolism of xenobiotics. A first focus of this study was on the construction and de novo automatic annotation of metabolic graphs combining high sensitivity and precision. These graphs thus provide the prediction of the metabolism of xenobiotics in humans, as well as the genotoxicity of the molecules and atoms that make up xenobiotics. Then, the work focused on the implementation of a dynamic mathematical model modelling enzymatic competition effects through the development of a methodology allowing the exploitation of limited biological data while limiting inherent biases.
Prédire, modéliser et analyser le métabolisme de xénobiotiques, substances étrangères à un organisme, à l’aide de méthodes informatiques est un challenge majeur mobilisant la communauté scientifique depuis de nombreuses années. Cette thèse vise à implémenter des méthodes informatiques multi-échelles pour prédire et analyser le métabolisme des xénobiotiques. Un premier axe de cette étude portait sur la construction et l’annotation automatique de novo de graphes métaboliques combinant fortes sensibilités et précisions. Ces graphes fournissent ainsi la prédiction du métabolisme de xénobiotiques chez l’homme, ainsi que la génotoxicité des molécules et atomes qui le composent. Puis, le travail s’est orienté sur l’implémentation d’un modèle mathématique dynamique modélisant des effets de compétition enzymatique à travers le développement d’une méthodologie permettant l’exploitation de données biologiques restreintes tout en limitant les biais inhérents.
https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/tel-01659375

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